Se piensa que todas las formas de cáncer del seno se desarrollan como consecuencia de crecimiento incontrolado de células y el desarrollo de cambios fenotípicos como la habilidad de invadir, reclutar nuevas fuentes de sangre, y de metastizarse. Estos cambios en fenotipos resultan del desarrollo de aberraciones en vías genéticas. Algunas de estas aberraciones son heredadas (mutaciones germinales), mientras otras se desarrollan durante la vida de la célula del seno (mutaciones somáticas). La mayoría de los cánceres del seno se piensan ser consecuencia de una serie de mutaciones somáticas. Solamente 20% a 25% de los pacientes de cáncer del seno tienen historia de cáncer del seno en un familiar de primer-grado. Sin embargo, es posible que algunas mujeres sin un familiar de primer-grado con cáncer del seno hereden un fondo genético que se predisponga a desarrollar cáncer del seno. Estas mutaciones pueden ser insuficientes para causar cáncer del seno a no ser que estén acompañadas de otras mutaciones y por lo tanto se supondría tener baja penetrancia. Históricamente ha sido mucho más difícil descubrir mutaciones de bajo-penetrancia que descubrir mutaciones germinales que resultan en un patrón dominante autosómica del desarrollo de cáncer del seno. Sin embargo, nuevas técnicas moleculares, como variedades de ácido desoxirribonucleico (ADN) – y variedades de polimorfismo de nucleótido simple (PNS), pueden ayudar en la identificación de mutaciones predispuestas de baja-penetrancia. Aproximadamente 10% de pacientes de cáncer del seno tienen cáncer del seno familiar, típicamente definido como cáncer del seno mostrando un patrón dominante de herencia autosómica. Durante la década de los 90, mutaciones germinales en tres genes importantes en la supresión de tumores – TP53, BRCA1 y BRCA2 – fueron descubiertos en familiares de individuos con cáncer del seno familiar. Los tres genes se han mostrado innegablemente a predisponer al cáncer del seno.

 

Mutaciones Germinales en TP53

Mutaciones Germinales en el gene TP53 (anteriormente llamado p53 o LFS1) son raros y resultan en el síndrome Li-Fraumeni, nombrado por los dos investigadores que hicieron contribuciones significantes para entender esta condición. TP53 es uno de los genes supresores de tumor más importante y se ha llamado el “guardián del genoma” por su rol crítico en vías celulares que reconocen y dirigen una respuesta al ADN herido. El TP53 regula el transporte de varios genes importantes. A través de su regulación de CDKN1A (anteriormente llamado p21, CIP1, o WAF1), GADD45A (anteriormente llamado GADD45), y otros genes, el TP53 puede promover el arresto de ciclos celulares después de heridas al ADN, dándole suficiente tiempo a las células para reparaciones de ADN antes de la fase S, G2, y mitosis. Alternativamente, a través de regulación de la familia BCL2 de genes, TP53 puede dirigir una célula hacia apoptosis para prevenir propagación de daños a células progenitoras. Una consecuencia de una mutación germinal en TP53 es el desarrollo de cáncer. Personas con el síndrome Li-Fraumeni tienen más riesgo para una variedad de cánceres incluyendo sarcomas en la niñez, tumores ginecológicos, y cáncer del seno. Cáncer del seno es la malignidad más común en pacientes con el síndrome Li-Fraumeni; el riesgo durante la vida está estimado a ser de 90%.

 

Mutaciones Germinales en BRCA1 y BRCA2

Estudios de pacientes con cáncer del seno familiar abrieron el camino al descubrimiento de BRCA1 en 1960 y BRCA2 en 1996. Como TP53, BRCA1 y BRCA2 son genes supresores de tumores que contribuyen a la estabilidad de la genoma al mediar los efectos de respuestas celulares a heridas al ADN. Las proteínas BRCA1 y BRCA2 tienen roles importantes en procesar daños de doble hélice en el ADN.